W 1525 roku Bastidas oficjalnie założył miasto w pobliżu ujścia rzeki Manzanares
Był pierwszym gubernatorem Prowincji Santa Marta i promował serdeczne stosunki z lokalnymi mieszkańcami.
Doprowadziło to do starć z innymi Hiszpanami, w wyniku których doznał obrażeń, które doprowadziły do jego śmierci w Santiago de Cuba

16 lutego 1533 roku Prowincja Nueva Andalucía i Urabá zostały podzielone na Prowincję Cartagena  i Prowincję Santa Marta

27 kwietnia 1585 roku dekret królewski zakazał białym osadnikom zniewolenia rdzennej ludności Tupe i Wayus
^{Zakaz ten nie był jednak} egzekwowany, co zaostrzyło konflikty między nowymi osadnikami a tradycyjną ludnością regionu.

W tym okresie stulecia hiszpańscy zdobywcy wypędzili Matunów, którzy okupowali te ziemie spustoszyli populacje innych ludów zamieszkujących ten region.
Wojna między Hiszpanami a rdzenną ludnością Tairony trwała prawie całe stulecie.

Ze swojej strony hiszpańska wojna z Taironami trwała prawie sto lat, między 1501 a 1600 rokiem  
W tym samym roku gubernator Juan Guiral Velón wysłał wyprawę złożoną z 200 żołnierzy, którzy pokonali ich pod koniec roku. Ponad siedemdziesięciu ich wodzów zostało skazanych na śmierć. Niektórzy z nich, podobnie jak wódz Cuchacique, ponieśli straszliwą śmierć.
Ocalałych wypędzono ze swoich ziem i zmuszono do płacenia za kampanię hiszpańską.

Po ostatecznym zajęciu terytorium uwaga rządu skupiła się na handlu niewolnikami w Kartagenie, po czym Santa Marta została wyludniona i podupadła.
Pod koniec  XVI w. została zredukowana do dwudziestu domów i liczyła zaledwie około sześćdziesięciu mieszkańców.
Z kolei  indiańscy mieszkańcy zostali pokonani, a ci, którzy przeżyli, zmuszeni byli budować miasta na płaskich miejscach, do których można było łatwo dotrzeć z Santa Marta.

XVII i  XVIII wiek

W roku 1600 hiszpański gubernator zorganizował kontyngent zbrojny przeciwko skonfederowanym rdzennym mieszkańcom Jeriboca, Mamatoco, Bonda, Masinga, Durama, Origua, Dibókaka, Donama, Masaka i Chengue.

Około 1619 roku król Filip III mianował Francisco Martíneza de Ribamontán Santander na gubernatora Santa Marta, od którego w prostej linii pochodzi Francisco de Paula Santander

Do 1650 r. miasto liczyło osiem bloków i około dwudziestu parterowych domów.
Ulice jego były wąskie i zakurzone, a domy zbudowane z cegły, błota i trzciny, a kryte strzechą.

W XVII i XVIII wieku najazdy rdzennej ludności Chimila i Wayuu trwały nadal.
W tym samym czasie miasto było dziesiątkami ataków piratów i korsarzy, którzy kilkakrotnie je splądrowali i spalili (jak np. : Wyprawa Francisa Drake'a w latach 1572-1573 i Atak Drake'a na Panamę (1596)).

[W 1658 r., Christopher Myngs, po odparciu ataku hiszpańskiej marynarki wojennej na Jamajkę, dowodząc całymi flotami Bukanierów, napadł na Hiszpańskie kolonie wokół wybrzeży Ameryki Południowej; nie udało mu się zdobyć Hiszpańskiej floty skarbów, zamiast tego zniszczył kolonialne osady w Tolú i Santa Marta w Nowym Królestwie Grenady (Dzisiejsza Kolumbia), w 1659 splądrował Cumaná, Puerto Cabello i Coro gdzie skonfiskowano duży ładunek srebra w dwudziestu skrzyniach.]

W tym celu między XVII a XVIII  wiekiem władze kolonialne zbudowały sześć fortów i dwa bastiony.

W kolejnych latach miasto było jeszcze wielokrotnie atakowane przez piratów.

XIX wiek 

Toponimia i elementy tożsamości

Kiedy Bastidas otrzymał kapitulację w 1524 r., aby stworzyć ludność na tym obszarze, region ten był już znany jako Santa Marta (terytorium nie zostało jeszcze podbite), a właściwie już w 1519 r., kiedy Gonzalo Fernández de Oviedo poprosił o pozwolenie na jego zasiedlenie prawdopodobnie otrzymał już to imię.

Pierwszy i drugi herb Santa Marta.

Flaga Santa Marta jest dwukolorowa: biała i niebieska; biali, wszyscy zjednoczeni bez urazy do tej ziemi; Błękitne jest niebo, to morze, to magiczny i srebrny horyzont w górach.

Miasto nie miało całkowicie wyjaśnionego herbu, głównie z powodu wojen wewnętrznych, pożarów, piractwa i innych aktów, których doświadczyło miasto podczas podboju, a nawet kolonii.
Pierwszą używaną przez miasto tarczę nadał Król Hiszpański Filip II obowiązujący w 1572 r.
Drugą użytą nadał Karol III.

Santa Marta jest stolicą Departamentu Magdalena w Kolumbii i trzecim co do wielkości ośrodkiem miejskim w regionie Karaibów po Barranquilla i Cartagena de Indias . Został założony na29 lipca 1525(święto Świętej Marty ) - Rodrigo Galván de las Bastidas . Jest to pierwsze miasto zbudowane przez Hiszpanów w Ameryce Południowej.